刘秀势力的壮大令刘玄深感不安，派侍御史持符节立刘秀为萧王，并命令他罢兵返回长安，刘秀以河北尚未平定为由拒绝。
之后，刘秀镇压并收编了以铜马为首的一百多万农民起义军，军事力量逐渐壮大，被关西百姓称为“铜马帝”。
为促成和真定王刘杨的联盟，刘秀迎娶了刘杨的外甥女郭圣通。
更始二年秋冬之际，刘秀击败农民军青犊军后，趁机攻占了更始政权控制的河内地区。
十二月，赤眉军主力进军关中，刘秀预估赤眉军会攻破长安，便命令邓禹分兵进军关中，攻占河东，进逼长安。
建武元年（公元25年）六月，刘秀在河北鄗城（今河北省柏乡县北）称帝，东汉王朝正式建立。
随后刘秀挥师南下进攻洛阳，洛阳城内的朱鲔守军恐慌。
刘秀派曾在朱鲔手下担任过校尉的岑彭劝说朱鲔投降，朱鲔虽为更始政权中杀害刘演的主谋，但在刘秀表示不计前嫌后顺利投降，刘秀任命其为平狄将军，封扶沟侯。同年十月，刘秀移都洛阳。
刘秀称帝后，着力于统一全国的战争：
建武二年（公元26年）二月春，占据长安的赤眉军因城中粮尽，火烧宫室后向西而去，邓禹趁机进军长安。
但因粮荒和赤眉军折回，邓禹不得不退出。
此时，汉中的割据势力延岑也企图夺取长安，长安外围形成了赤眉军、邓禹、延岑三派势力相争的局面。邓禹对赤眉军作战连连失利且缺粮，刘秀派冯异代替邓禹指挥清剿大军，并赐予宝剑，口授进军作战原则。
冯异在崤底大败赤眉军，迫使赤眉军及其家属八万人投降。
赤眉军向宜阳撤退后，刘秀亲率大军前往，赤眉军无力再战，只好投降。
之后，刘秀命令冯异继续进军关中，击败延岑等割据势力，稳定了关中地区。
从建武二年（公元26武六年（公元30年），刘秀派遣大司马吴汉等将领历经四年，消灭了关东的农民军残部，击溃了彭宠、刘永、董宪等割据势力，基本平定关东地区。
建武八年（公元32年），刘秀大败割据陇西的隗嚣。
建武隗嚣（公元33年），隗嚣愤恨而死，其部下拥少子隗纯为主，据守落门。
建武十年（公元34年），刘秀派来歙率军攻克落门，隗纯和诸将投降。
建武十二年（公元36年）十一月，公孙述战死公孙述投降，刘秀基本实现全国统一。
刘秀在位期间，采取了一系列有利于政治稳定、社会发展、经济恢复的措施：
政治上加强中央集权，精简机构，整顿吏治；
经济上实行度田和屯田，释放奴婢和刑徒，轻徭薄赋；
文化上倡导儒学，兴办学校，宣布图谶于天下。
在他统治期间，经济发展、人口增长，专制主义中央集权得到加强，史称“光武中兴”。
中元二年（公元57年）二月，刘秀驾崩于洛阳南宫前殿，享年六十二岁，庙号世祖，谥号光武皇帝，葬于原陵。
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