显庆二年（657年）闰月，右屯卫将军苏定方进军西突厥，征讨反叛的阿史那贺鲁。薛仁贵上疏说：“臣听说师出无名，所以战事不会成功。明示天下敌人是贼寇，那么才有降伏敌人的可能。现在泥熟依仗一向拥有的才干，不愿屈居贺鲁之下，结果被贼寇击破，妻儿子女都被俘虏。汉兵之中有在贺鲁诸部落得到被击破的泥熟等人的家眷人口，将要把他们充入贱籍，处置方式是妥当的取回并且送还给泥熟等人，仍然一样赏赐。那么即同情怜悯了泥熟等人无枉被攻打的事件，又让百姓明白清楚贺鲁等部性如贼寇，知道陛下恩泽广布。”李治听取了他的意见，派遣人搜索贺鲁部的人送了回去，于是泥熟部的人请求跟随唐军效命。
显庆三年（658年），李治命程名振征讨高句丽，以薛仁贵为其副将。薛仁贵于贵端城（位于今辽宁浑河一带）击败高句丽军，斩首三千余级。
显庆四年（659年），薛仁贵又和梁建方、契必何力等，与高句丽大将温沙门战于横山。当时，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所射者无不应弦倒地。接着，又与高丽军战于石城，遇善射敌将，杀唐军十余人，无人敢当。薛仁贵见状大怒，单骑突入，将其生擒。十二月，薛仁贵又与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将士，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。
至显庆二年（657年），唐大将苏定方等大破西突厥，沙钵罗奔石国（今乌兹别克斯坦首都塔什干一带），被擒。西突厥亡。李治以其地分置昆陵、蒙池二都护府。次年，徙安西都护府于龟兹（今新疆库车）。
唐代的版图，以高宗时为最大，东起朝鲜半岛，西临咸海（一说里海），北包贝加尔湖，南至越南横山，维持了32年。
龙朔元年（661年），一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。
李治召来杨清心道：“杨公如回纥首领婆闰死，继位的比栗与我大唐为敌，以杨公之见，可派谁前去剿灭叛贼呢？”
杨清心笑道：“此人必是薛仁贵无二，”
李治知道薛仁贵，就是那个在九成宫救了自己的将领，一身肝胆，正气凌然。李治道：“杨公是不是已经预测到此次战役的胜负了？”
杨清心笑道：“薛仁贵，三箭定天山的英雄故事，传遍千古，谁人不知，谁人不晓呢？”
李治笑道：“哦！果有此事?”
杨清心笑道：“皇上不信可先试试薛仁贵的剑法，再发号军令就可窥知一二了！”
李治特在内殿赐宴，在席间对薛仁贵说：“古代有善于射箭的人，能穿透七层铠甲，你射五层看看。”薛仁贵应命，置甲取弓箭射去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过。李治大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。
李治见识了薛仁贵的厉害之后笑道：“杨公果然有远见，可先告诉朕最好后胜谁负，朕也高兴高兴?”