腓特烈二世一直未能找到反对英诺森四世的可靠同盟。1250年12月，他在一次行猎中突然病倒了，可能是中风。当然也有流言说是被自己的儿子曼弗雷德杀死。1250年12月13日(恶魔之夜)腓特烈二世死在了弗奥伦蒂诺城堡，享年56岁。迷信的皇帝曾听到过请他小心带"花"的地名，所以他一生都小心地踏足佛罗伦萨，但是命运却安排他在"百花之宫"(弗奥伦蒂诺城堡)结束了他传奇性的人生。
他的死被隐瞒了一段时间，最后他被葬在巴勒莫大教堂的地下室内，他父母的身旁。入葬的时候他身上穿着重罪者忏悔的麻袋衣而不是皇帝华丽的寿衣，他的遗体外还按照阿拉伯的习俗裹上大幅的丝绸布，上面绣着一句箴言:"统治世界的"。这件悔过的麻袋衣当代仍然在皇帝遗体的身上，不过这位在生前把世界搅乱的皇帝已经变成了一堆红棕色的枯骨，即将化为灰尘。就像他所有的爱和恨。
他活着的时候为意大利而生，忘却了自己的父亲的国家德意志，他爱说自己是"西西里国王"，一生只有一次称自己为"罗马人之王"(即德意志国王)。
腓特烈二世给人留下深刻的印象，仿佛他不是个君主而是位学者。他本人掌握了七种语言:德语，意大利语，法语，拉丁语，希腊语，希伯莱语和阿拉伯语。这在教育比较落后的中世纪是非常令人惊奇的。
由于具有一些新颖的观念，他在发展工商业方面很有成就。腓特烈二世重视教育，他创办了西西里王国的第一所大学--那不勒斯大学(1224年)，在西西里办了一个诗歌学校。皇帝本人还写有一部诗集"猎鸟的艺术"。腓特烈二世把西西里的法律编成法令集。在自然科学方面，腓特烈二世非常重视伊斯兰学者掌握的知识，当时伊斯兰世界的文化水平远远超过了欧洲。他有时会做一些实验，不过这些实验据说变成了暴行(人体实验?)，当然这也可能是教皇对他的诽谤。
腓特烈二世是个有强烈感官刺激欲望的男人，换而言之他有很强烈的性欲。他对女色的追求可能来自于过早地丧失母爱，童年生活在一个完全没有关心和爱的环境中有关。
他爱女人，爱过许多许多女人并为她们写出许多情真意切，感情热烈奔放，甚至相当肉麻的情诗。传说他在年少流浪时便和妓女们打成一片，15岁时便和一位比他至少大十岁的美丽寡妇，前匈牙利的王后结婚了。17岁就有了嫡出的长子，未来的共同统治者德意志的亨利七世。在他喜爱的发妻死后，他又结了两次婚，这两位夫人为他生了许多孩子后也都去世了。在他最爱的情人临死的时候他在她的灵床边和她举行了婚礼的仪式。他还有一个奇特的爱好，就和以前的西西里君王一样，喜爱阿拉伯的美丽宫妃，他经常带着一些阿拉伯女奴和这珍禽异兽出游。
由于腓特烈二世一生征伐无度，人们传说在他去世的时候，恶魔把他的灵魂从埃特纳火山口带往了地狱。西西里地区仍然有这样的说法:这位国王会骑着白马从埃特纳火山口跃出，以救世主的身份拯救世界。
下面是他的老婆孩子们：
第一任妻子阿拉贡国王阿方索二世的女儿阿拉贡的康斯坦丝(1179年-1222年6月23日)，于1209年8月15日在西西里墨西拿举行婚礼
亨利七世(1211年-1242年2月12日)，罗马人民的国王(1220年-1235年)、西西里国王(1212年-1235年)、士瓦本公爵(1217年-1235年)
第二任妻子耶路撒冷国王布里昂的约翰之女伊莎贝尔二世(1212年-1228年4月25日)，于1225年11月9日在普利亚布林迪西举行婚礼
玛格丽特(1226年11月-1227年8月)