在1520年代，查理的统治遭遇了两次叛乱，兄弟会起义（Revolt of the Germanies）和公民叛乱（Revolt of the Comuneros）。
叛乱后，查理任命西班牙顾问掌权，并在卡斯蒂利亚度过了他生命中的大部分时间，包括他在修道院的最后几年。
事实上，他的儿子和继承人，后来的西班牙菲利普二世，就是在卡斯蒂利亚出生和长大的。
尽管如此，许多西班牙人认为他们的资源（主要由来自美洲的白银流出）被用来维持不符合该国利益的哈布斯堡帝国政策。
查理在1519年继承了奥地利的遗产，成为奥地利的查理一世，并在与法国国王的竞选中获得了神圣罗马帝国皇帝的选举。
自帝国选举以来，他甚至在德国（Germany）以外的地方都被称为查理五世皇帝。
查理使用的哈布斯堡王朝的座右铭是A.E.I.O.U.（拉丁文全称是“Austria Est Imperare Orbi Universo”，意为“奥地利的命运是统治全世界”，尽管其确切含义仍有争议）。
查理坚定扞卫天主教，尽管路德教的影响不断扩大，许多德国王子因宗教原因与他决裂，并与他作斗争。
查理在德国的存在通常以组织帝国议会来维护宗教和政治统一为标志。
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他经常在意大利北部，与教皇进行复杂的谈判，以应对新教崛起带来的问题。
不过，重要的是，德国天主教徒支持皇帝。
查理与许多重要的德国家族保持紧密关系，如纳骚家族（House of Nassau），许多成员在他的皇帝宫廷中任职。
许多德国王子、贵族和将军在他的领导下进行军事行动，对抗法国和奥斯曼帝国，或陪伴他旅行，他的军队大多数由德国军队组成，尤其是帝国的兰斯基赫特步兵（Landsknechte）。
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这里提到德国是因为查理五世的身份和权力与神圣罗马帝国紧密相关，而神圣罗马帝国主要包括了现代德国的领土。
在查理五世的时代，德国和奥地利之间的关系较为复杂。
奥地利作为哈布斯堡的核心领地，在帝国内部有重要的政治和军事地位。
虽然当时并不存在现代意义上的德国国家，但德国的许多领地和公国在文化、语言和宗教等方面有许多共同点。
今天的德国与历史上的神圣罗马帝国有一定的联系，但现代德国是一个统一的国家，成立于19世纪末。
奥地利如今是一个独立的国家，与德国在语言和文化上有相似之处，但政治上是两个独立的实体。
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在1506年，查理继承了父亲的勃艮第领土，主要是低地国家，还有弗朗什-孔泰（Franche-Comté）。
这些领土大部分位于神圣罗马帝国的境内，但在名义上被划分为神圣罗马帝国的封地和法国的封地，比如查理的出生地佛兰德斯（Flanders），作为勃艮第国家的最后遗留部分，在百年战争中发挥了巨大作用。